Choroby rzadkie pod lupą. Polscy naukowcy stworzyli katalog 267 receptorów

Dlaczego zmiana w jednym genie może prowadzić do zaburzeń rozwoju mózgu, osłabienia mięśni albo nieprawidłowego funkcjonowania różnych narządów? Jedna z odpowiedzi może kryć się w mechanizmach, dzięki którym komórka kontroluje los swoich białek

Naukowcy z Międzynarodowego Instytutu Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie przeanalizowali grupę receptorów substratowych ligaz cullin-RING. Stworzyli pierwszy systematyczny katalog obejmujący 267 takich receptorów. 93 z nich są już powiązane z dziedzicznymi chorobami genetycznymi.

Praca Natalii A. Szulc i prof. Wojciecha Pokrzywy została opublikowana w prestiżowym czasopiśmie „Trends in Cell Biology”. Autorzy pokazują, w jaki sposób zaburzenia niezwykle precyzyjnego systemu kontrolowania białek mogą pomagać wyjaśniać mechanizmy części chorób rzadkich.

Komórka musi wiedzieć, które białko usunąć

W każdej komórce nieustannie powstają, działają i są usuwane tysiące różnych białek. Jednym z najważniejszych mechanizmów utrzymujących nad tym procesem kontrolę jest system ubikwityna–proteasom.

Wybrane białka mogą zostać oznaczone ubikwityną – niewielkim białkiem pełniącym funkcję molekularnej „etykiety”. W zależności od rodzaju oznaczenia może to prowadzić m.in. do skierowania białka do proteasomu, gdzie zostanie zdegradowane, albo do zmiany jego aktywności czy funkcji.

Jedną z największych grup enzymów uczestniczących w tym procesie są ligazy E3 cullin-RING. O tym, które konkretnie białko ma zostać rozpoznane, w dużej mierze decydują ich receptory substratowe. To właśnie im naukowcy z IIMCB poświęcili swoją analizę.

Jeżeli wariant genetyczny zmieni działanie takiego receptora, system może przestać prawidłowo rozpoznawać swoje cele. W efekcie komórka może nie usuwać białka, którego powinna się pozbyć, albo nieprawidłowo regulować inne procesy ważne dla jej funkcjonowania.

– W chorobach rzadkich często identyfikujemy wariant w konkretnym genie, ale nie od razu rozumiemy jego konsekwencję biologiczną – tłumaczy prof. Wojciech Pokrzywa, kierownik Laboratorium Metabolizmu Białek w IIMCB. Jak podkreśla, analiza receptorów może pomóc połączyć zmianę genetyczną z mechanizmem choroby i lepiej zrozumieć, skąd biorą się określone objawy.

267 receptorów. 93 już powiązano z chorobami

Autorzy zestawili informacje dotyczące funkcji receptorów, ich aktywności w poszczególnych tkankach oraz znanych związków z chorobami.

Okazało się, że w schorzeniach związanych z receptorami substratowymi cullin-RING szczególnie często pojawiają się zaburzenia neurorozwojowe, nerwowo-mięśniowe oraz wrodzone zespoły dotyczące narządów i układu kostnego.

Co ciekawe, nie można tego łatwo wyjaśnić tylko tym, w jakich tkankach dany receptor jest najbardziej aktywny. Znaczenie może mieć m.in. to, jakie białka rozpoznaje receptor, na jakim etapie rozwoju organizmu aktywny jest dany gen, jak wrażliwe są określone komórki oraz w jaki sposób konkretny wariant genetyczny wpływa na cały kompleks ligazy. Dlatego nawet różne zmiany w tym samym genie mogą prowadzić do innego obrazu klinicznego.

Katalog może pomóc interpretować warianty wykrywane u pacjentów

Znaczenie nowego katalogu nie sprowadza się do uporządkowania wiedzy o 267 receptorach.

– Zestawienie to może służyć jako punkt odniesienia w badaniach nad chorobami rzadkimi i systemem ubikwityna–proteasom. Pomaga wskazywać kolejne potencjalne geny chorobowe i interpretować warianty wykrywane u pacjentów – mówi Natalia Szulc, doktorantka w Laboratorium Metabolizmu Białek IIMCB i pierwsza autorka pracy.

To szczególnie ważne w chorobach rzadkich, w których samo wykrycie wariantu genetycznego nie zawsze daje odpowiedź na pytanie, czy rzeczywiście odpowiada on za objawy pacjenta i jaki mechanizm biologiczny został zaburzony.

Katalog może być również pomocny przy poszukiwaniu kolejnych genów potencjalnie związanych z chorobami oraz przy badaniu, dlaczego jedna mutacja powoduje ciężki przebieg schorzenia, podczas gdy inna zmiana w tym samym genie prowadzi do zupełnie innych objawów.

Czy odkrycie może prowadzić do nowych terapii?

Na razie nie mówimy o nowej terapii dla pacjentów. Praca Szulc i Pokrzywy jest artykułem przeglądowym, który systematyzuje i analizuje istniejącą wiedzę, a nie badaniem klinicznym nowego leku. Ma jednak znaczenie także z perspektywy rozwoju przyszłych metod leczenia. Ukierunkowana degradacja białek jest obecnie jednym z intensywnie rozwijanych obszarów farmakologii. Jej celem jest wykorzystanie naturalnych mechanizmów komórki do selektywnego usuwania białek uczestniczących w powstawaniu chorób.

Analiza wariantów występujących u pacjentów może pomóc naukowcom lepiej zrozumieć, które elementy tego mechanizmu można próbować modyfikować i jakie ograniczenia mogą pojawiać się przy projektowaniu terapii opartych na kontrolowanej degradacji białek.

– To cenna wskazówka przy projektowaniu bezpieczniejszych i bardziej precyzyjnych strategii terapeutycznych – podkreśla prof. Pokrzywa.

Autorzy publikacji wskazują, że receptory substratowe mogą być ważnym punktem łączącym genetykę chorób rzadkich, kontrolę jakości białek i rozwój strategii precyzyjnego leczenia. Nie oznacza to jeszcze gotowych terapii, ale tworzy mapę, która może wskazywać kolejne kierunki badań.

Zebra, DNA i proteasom na okładce

Praca polskich naukowców trafiła także na okładkę „Trends in Cell Biology”. Jej projekt, autorstwa Patrycji Jaszczak, nawiązuje do obrazu Edwarda Hoppera „Morning Sun”. Przedstawiona na niej postać ma bluzę w paski przypominające umaszczenie zebry – symbol społeczności osób z chorobami rzadkimi. Za oknem gwiazdy układają się w helisę DNA, a jedna z nich symbolizuje chorobotwórczy wariant genetyczny. W tle pojawia się również chmura przypominająca proteasom.

To graficzne podsumowanie sensu całej pracy: lepsze poznanie pojedynczej zmiany genetycznej i jej wpływu na komórkę może być ważnym krokiem do trafniejszej diagnozy, zrozumienia choroby, a w przyszłości także poszukiwania bardziej precyzyjnych terapii.